记忆通过神经元间突触的强度变化得到存储，这一根深蒂固的观点已经得到无数证据的支持。而David Glanzman实验室的新研究，则提供了截然不同的结果。这项发现为有朝一日应用RNA疗法重塑丢失记忆提供了新可能。如果结果正确，它将撼动整个记忆及学习研究领域。研究已于本周在神经系统科学学会的在线期刊eNeuro上发表。
许多科学家会对该研究持保留意见。海兔是神经科学领域强有力的模式生物，但其简单的脑部与人类大脑的工作方式有很大不同。因此，该试验需要在脑结构更复杂的动物上重复。
Glanzman知道，这项弱化突触重要性的研究很难被同行广泛接受。“我猜会有许多惊讶和怀疑，”他说，“我不觉得在下一次神经系统科学学会年会上，大家会给我办一场庆祝游行。”就连他自己的同事都存有怀疑。“我花了很长时间说服我的实验室来开展这个研究，”Glanzman说，“他们认为这傻透了。”
这项引发巨大争议的研究，是如何进行的？
加州大学洛杉矶分校的David Glanzman
海兔的记忆转移试验
在这项试验中，Glanzman对加州海兔（Aplysia californica）进行轻度电击。被电击后，海兔在再次受到轻微碰触时学会了收起虹吸管和鳃，并维持近一分钟；而未经电击的海兔只会短暂地收回。
加州海兔
研究者从被电击过的海兔的神经系统中提取RNA，注入未经电击的海兔中。RNA作为细胞内的信使，携带着来自同源DNA的蛋白质制造指令。但RNA注入后，未经电击的海兔在被轻触后，收起虹吸管的时间延长了。而在对照组中，海兔被注入未经电击的海兔的RNA，它们收起虹吸管的时间则没有那么长。
“就好像我们移植了记忆。”Glanzman说。
Glanzman的团队进一步展示，注入了经电击的海兔的RNA后，培养皿中海兔的感觉神经元更易兴奋，这往往是被电击后的表现。而对照组的海兔则未表现出该现象。
Glanzman认为，这些结果指示记忆可能被储存在神经元的细胞核中。RNA合成于细胞核中，并在细胞核中作用于DNA，开启或关闭特定基因。他说他认为记忆的存储过程包含这些由RNA调节的表观遗传变化。
这一观点挑战了被广泛接受的概念——记忆通过增强神经元间的突触连接得到存储。Glanzman认为，记忆形成过程中的突触变化来自RNA携带的信息。
挑战传统观点
“这个想法很激进，确实挑战了当前记忆研究领域。”麻省理工学院皮考尔学习和记忆学院主任，神经科学家蔡理惠说。蔡理惠在最近合著的一篇探讨记忆形成的重要回顾评论中称Glanzman的研究“令人印象深刻且有趣”，并称有一系列研究支持表观遗传机制在记忆形成中起作用，记忆的形成应是一个复杂且多方面的过程。但是，对于Glanzman提出的突触连接在记忆存储中并不重要的观点，她说她完全不认同。
都柏林三一学院的助理教授Tomás Ryan与Glanzman一样，在神经科学家中是少数派（有些人称他们为反叛者），他们质疑记忆通过突触强化存储的传统观点。2015年，Ryan与麻省理工学院的诺贝尔奖得主Susumu Tonegawa在Science上发表论文称，突触加强被阻断后，记忆仍能被唤起。Ryan说他正在验证的观点是，记忆存储通过建立新突触连接将神经元总体联系起来，而不是已有连接的加强。
Ryan认识Glanzman并信任他的研究。他说他相信该论文中数据的真实性。但他不认为海兔或细胞的行为能证明RNA传递了记忆。Ryan表示，他不能理解以分钟、小时为单位工作的RNA如何能引起几乎是即时的记忆唤起，以及RNA如何连接大脑中众多部分，如更复杂记忆中涉及的听觉和视觉系统。
但是Glanzman确信，RNA扮演的角色使突触黯然失色。2014年，他的实验室发现，经一系列实验过程后，海兔丢失的电击记忆可以被恢复，但是随记忆消失的突触连接模式在记忆恢复时随机组合，说明记忆并非存储在突触中。Glanzman团队及其他研究者还发现，长期记忆的形成可以通过终止表观遗传变化而阻断，即使突触的形成或加强并不受干扰。
“突触可以来来去去，但记忆仍然能存在，”Glanzman认为突触不过是“细胞核中信息的反映”。
Glanzman已经研究记忆超过三十年了。他在Eric Kandel（因通过海兔探索突触在记忆中的作用共享了2000年的诺贝尔生理学与医学奖）的实验室中完成了博士后研究，他说他学术生涯中的大部分时间都相信突触变化是记忆存储的关键。但是近年来，一系列他自己及其他实验室的研究使他开始质疑这一信条。
半世纪前的争议试验
怀疑Glanzman的研究的部分原因是，它令人想起科学发展中的一段令人不安的片段。非传统心理学家James V. McConnell在密歇根大学花了数年试图证明，脑外一种被他称为“记忆RNA”的东西能传递记忆。在上世纪五六十年代，McConnell训练了扁虫，而后将受训的扁虫喂给未受训的扁虫吃。之后，未受训的虫子看起来继承了被它们吃掉的同类的行为，因此McConnell认为，记忆通过某种形式转移了。他在实验中还展示了，受训的扁虫被切断头部、重新长出新头后，仍能记得它们受过的训练。
扁虫（flatworm）
虽然个别其他实验室重复了这一结果，McConnell的研究广受嘲笑，因为其他实验室投入大量的时间金钱重复该实验，绝大多数都失败了。
最近，塔夫茨大学的发育生物学家Michael Levin在更严密控制的条件下重复了McConnell的无头扁虫实验，他认为McConnell有可能是对的。
Glanzman说，McConnell的学生Al Jacobson在加州大学洛杉矶分校任助理教授期间意外实现了通过RNA注射在扁虫之间传递记忆。该研究1966年发表于Nature，但或许是因为他的研究结果广受怀疑，Jacobson没能得到终身教职。事实上，不久后，实验在大鼠身上得到了重复。
Glanzman在印第安纳大学读心理学本科时了解到McConnell的研究，但他从未认真看待那些结果。现在，虽然他仍不相信McConnell在转移记忆上是完全正确的，但他认为McConnell和Jacobson的研究并非无稽之谈。
在记忆研究领域挑战现状绝非易事。顶着同行的无数怀疑、阻力、甚至直接嘲笑，纽约州立大学的Todd Sacktor已经花了超过25年追逐一种分子：PKMzeta。他认为该分子对于长期记忆的形成至关重要，并可能与Glanzman发现的RNA机制有联系。
这一领域事关重大，因为记忆对于我们的自我意识如此关键，许多科学家觉得记忆的工作机制早就该被揭开了。“这是20世纪的最后一个重大生物学问题，”Sacktor说，“其中一些难点使得神经科学家难以找出答案。”
难点可能部分来自对于突触强化的过度关注。Ryan提及，已有12000篇讨论突触强化的论文发表了，却仍没有一个好的解释说明记忆如何被存储。他为Glanzman开启一条新的可探索的道路而喝彩，即使这条道路看似激进。
“现实是，我们对记忆的了解如此有限，”Ryan说，“我为任何新的可能性感到兴奋。”
原文发布时间为：2018-05-16
本文作者：环球科学
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