今天给大家分享一篇IF=7.7的铁死亡肿瘤预后模型的文章，2023年8月发表在Computers in Biology and Medicine：Analysis of a new therapeutic target and construction of a prognostic model for breast cancer based on ferroptosis genes，基于铁死亡基因的乳腺癌新治疗靶点分析及预后模型构建
摘要
乳腺癌（Breast Cancer，BC）是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是女性死亡的重要原因。由于乳腺癌对常用的抗肿瘤药物具有耐药性，现有的乳腺癌患者预后模型并不准确。铁死亡是一种新的程序性细胞死亡机制，依赖于铁积累和脂质过氧化。各种研究已经证实铁死亡在肿瘤调节中的作用，并且铁死亡现在被认为在乳腺癌的发展中发挥重要作用。
目前，乳腺癌与预后的关系与铁死亡相关的基因表达仍不清楚。该研究领域的进一步探索可能会优化乳腺癌患者预后的评估和预测以及寻找新的治疗靶点。在这项研究中，对来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库和基因表达综合（GEO）数据库的乳腺癌样本的临床因素和多个基因的表达进行了评估。11 个预测相关基因（ TP63、IFNG、MT3、 ANO6、 FLT3、PTGS2、SLC1A4、JUN、SLC7A5、CHAC1和TF）从差异表达基因中鉴定出来构建生存预测模型，表现出良好的预测能力。KEGG通路分析显示，免疫相关通路是主要通路。ssGSEA分析显示某些免疫相关细胞亚群（例如 CD8 + T 细胞和 B 细胞）的分布以及多种免疫基因（包括II 型 IFN反应和 APC 共抑制）的表达存在显着差异。此外，还发现了10个与乳腺癌铁死亡相关的免疫靶点：CD276、CD80、HHLA2、LILRA2、NCR3LG1、NECTIN3、PVR、SLAMF9、TNFSF4和BTN1A1。
利用TCGA鉴定了与乳腺癌预后相关的新的铁死亡基因，建立了新的可靠、准确的预后模型，并确定了10个不同于传统靶向药物的新的潜在治疗靶点，为改善乳腺癌患者的不良预后提供参考。
- 已鉴定出与 BC 患者预后相关的铁死亡基因。
- 基于与生存相关的铁死亡基因建立相关网络。
- 发现 JUN 在乳腺癌铁死亡中的关键作用。
- 在 BC 建立了与铁死亡相关的准确预后生存模型。
- 确定与 BC 患者预后相关的免疫治疗靶点。
结果
图1 . 乳腺癌患者生存相关铁死亡基因的鉴定
- (A)绘制火山图显示铁死亡的差异表达基因，红色表示肿瘤组织中高表达，蓝色表示肿瘤组织中低表达；
- (B) 选择表达差异显着（p < 0.05）的基因，绘制其在肿瘤组织和正常组织中表达的热图，红色为高表达，蓝色为低表达；
- (C)乳腺癌铁死亡相关基因的风险比(HR)森林图，HR > 1为保护基因，HR < 1为危险基因；
- (D) 重要的生存相关基因的 PPI 网络；
- (E) 基因相关网络，颜色越深相关性越强，红色为协同基因，蓝色为抑制基因。
图2 . 通过生存模型将患者分为高危组和低危组，并进行生存相关性分析
- （A）基于生存模型的高危组和低危组的KM生存曲线显示，低危组（蓝色）的生存结局明显优于高危组（黄色）（p < 0.0001）；
- (B) PI基因生存预测的时间依赖性ROC曲线分析；
- (C) 基于生存模型的每个患者的风险评分分布；
- (D)基于模型评分的两组患者的生存状态；
- (E) 两组的基因表达热图。
图3 . 通过 GEO 数据库对生存预测模型进行外部验证
- （A）基于生存模型的高危组和低危组的KM生存曲线显示，低危组（蓝色）的生存结局明显优于高危组（黄色）（p < 0.05）；
- (B) PI基因生存预测的时间依赖性ROC曲线分析；
- (C) 基于生存模型的每个患者的风险评分分布；
- (D)基于模型评分的两组患者的生存状态；
- (E) 两组的基因表达热图。
图4 . 乳腺癌生存相关铁死亡基因的临床意义及差异预后相关因素分析
- (A)预后基因与临床因素之间的相关性。每个单元格中的数字和颜色代表 p 值；
- (B) 使用单变量 COX 回归分析来确定与患者生存相关的个体因素；
- (C) 多变量 COX 回归分析确定了与患者生存相关的独立预后因素。
图5。通过R语言“survival”和“rms”包，使用临床病理学和预后模型构建列线图
- (A) 联合预测可以准确预测患者的1，3，5年生存率，因此可以应用于临床；
- (B) 列线图预测的 1 年生存率；
- (C) 列线图预测 3 年生存率；
- (D) 列线图预测 5 年生存率。
图6 . 与乳腺癌生存相关的铁死亡基因的GO和KEGG通路富集分析
- (A) 生物过程；
- (B) 细胞成分；
- (C) 分子功能；
- (D) KEGG 通路。
图7 . 乳腺癌生存相关铁死亡基因的 ssGSEA 分析
- （A）基于乳腺癌生存相关铁死亡基因特征的高危和低危人群免疫反应热图；
- （B）基于ssGSEA的高风险组（红色）和低风险组（蓝色）免疫细胞亚群的差异；
- （C）基于ssGSEA的高风险组（红色）和低风险组（蓝色）免疫细胞功能的差异；
- （D）高危组（黄色）和低危组（蓝色）免疫检查点表达水平的差异。
小总结
- 通透，梦回许多年前刚从非肿瘤到肿瘤研究的时候，这篇文章堪比
基因集肿瘤预后模型的教科书：差异基因+铁死亡、PPI网络、生存分析、临床特征相关性、COX回归、通路富集、ssGSEA免疫浸润。可能中规中矩，但是这一定是入门-了解生信做肿瘤预后的最佳“辅助” - 这样的研究思路可以说是有点平平无奇，确实也是挺久之前就有这样的分析套路了，在大家都跑去卷机器学习/孟德尔随机化，还有各种叠buff的时候，反倒觉得这样的有点返璞归真——目标明确就干一件事：
筛选预后标志物 - 又好奇看了看单位，不简单，看来拒绝花里胡哨稳扎稳打的研究也是一种态度
